La resistencia a los antibióticos es uno de los grandes problemas del siglo XXI. Desde que comenzara su utilización masiva alrededor de los años 50, estos medicamentos han logrado que algunas enfermedades mortales de necesidad pasen a ser meros inconvenientes que apenas duran unos días. Sin embargo, su uso indiscriminado ha provocado una reacción por parte de los patógenos. En la actualidad, un número cada vez mayor de microorganismos se han vuelto resistentes a estos mismos antibióticos, y parece que evolucionan más rápido que el tiempo en el que la humanidad desarrolla nuevas fórmulas.
En este preocupante escenario, la inteligencia artificial puede aportar a los humanos una ventaja tanto a la hora de crear como de buscar nuevas moléculas con potencial antibiótico. Gracias al análisis masivo de datos y a una gran comprensión de las interacciones químicas entre sistemas biológicos, el futuro del desarrollo antibiótico parece que va a transcurrir en gran parte en el interior de servidores de datos. Aunque existen muchas promesas a la hora de generar nuevas moléculas, esta innovación debe tener muy presentes sus limitaciones, ya que de ellas depende uno de los tres grandes pilares de la humanidad: la salud.
POR DENTRO. Algoritmos para combatir a las superbacterias
Los compuestos antibióticos se conocen desde hace miles de años. Ya en el papiro de Ebers, datado en el año 1.550 a.C. se recogen remedios y cataplasmas que contienen sustancias con poderes antibióticos. Ahora bien, en estos textos antiguos los poderes medicinales de las hierbas y los hongos se atribuyen más al poder de los curanderos y los ritos empleados que a los compuestos presentes en las mezclas. En aquella época las enfermedades eran misterios demoníacos, provocados por seres malévolos que se introducían en el cuerpo y se alojaban en diversos órganos y tejidos, causando el dolor y los males.
Este pensamiento continuó influyendo en la medicina durante siglos. Sin embargo, con la invención del microscopio por parte del comerciante neerlandés Anton van Leeuwenhoek en 1676 nació la microbiología, es decir, una ventana a un nuevo mundo de seres que escapaban al sentido de la vista humana. Tras dos siglos de investigación microbiológica e innumerables experimentos, los científicos empezaron a comprender que estos microorganismos podían tener un gran impacto en la salud. Las enfermedades pasaron de ser cosa de hechizos y espíritus y adquirieron una dimensión más terrenal. Este importante cambio de mentalidad que fue posible gracias a nombres conocidos como Louis Pasteur, su esposa Marie Anne Laurent, Joseph Lister o Robert Koch. Gracias a ellos se sentaron las bases de la microparasitología y se estableció que ciertos microorganismos eran capaces de producir enfermedades. Es decir: se puso nombre y apellidos a los enemigos con los que había que acabar para curarse de una enfermedad infecciosa.
Tras este chocante descubrimiento, comenzaron los experimentos con compuestos químicos y biológicos para atacar a dichos microorganismos. Uno de los avances importantes ocurrió el 17 de diciembre de 1897, cuando el joven investigador Ernest Duchesne presentó su tesis con título «Contribución al estudio de la competencia vital entre microorganismos: antagonismo entre mohos y microbios». En dicha tesis, dirigida por Gabriel Roux, discípulo de Pasteur, Duchesne pudo observar cómo el hongo Penicillium glaucum evitaba el crecimiento bacteriano.
Pero Duchesne fue un paso más allá. Durante su tesis, inoculó bacterias letales para cobayas como E.coli y Staphylococcus typhy (causante de la fiebre tifoidea) junto con el hongo P.glaucum. Su sorpresa fue que, aquellos animales en los que había realizado la doble inoculación sobrevivían a la enfermedad, mientras que aquellos infectados sólo con la bacteria morían a los pocos días. Lamentablemente, Duchesne no pudo identificar la sustancia antibiótica y decidió abandonar sus estudios por la carrera militar. Al igual que otros descubrimientos, su tesis, tan prometedora, quedó olvidada en un cajón.
Hasta que en 1928, al volver de sus vacaciones, el doctor Alexander Fleming tuvo su momento de serendipia. Cuando regresó al laboratorio notó que algunos de los cultivos bacterianos de Estafilococcus que había dejado a su ida se habían contaminado con hongos. En vez de tirar inmediatamente las placas, Fleming observó que, alrededor de los lugares donde estos hongos habían crecido, había una sustancia a la que Fleming denominó «jugo de moho», que impedía el crecimiento bacteriano. Esa sustancia era la penicilina, y pasaría a convertirse en uno de los descubrimientos médicos más importantes de la historia[i]. Posteriormente, en 1942, los investigadores Howard Walter Florey y Ernst Boris Chain idearon un sistema que permitía extraer la penicilina en cantidad suficiente como para aplicarla a pacientes. El novedoso medicamento fue clave durante el contexto bélico de la segunda guerra mundial, ya que permitió tratar infecciones en el campo de batalla y en hospitales de campaña que, de otro modo, habrían sido mortales para los soldados. Tal fue el éxito de la penicilina que, una vez finalizada la guerra, pasó a formar parte del arsenal de los médicos en hospitales de todo el mundo, dando lugar a la era de los antibióticos.
Rápidamente, los investigadores notaron que la penicilina no era una panacea, sino que existen especies de microorganismos contra los que esta sustancia no tiene ningún efecto. Y lo que es peor, también pudieron observar cómo aparecían cepas resistentes a la penicilina de especies previamente sensibles[ii]. Por ello comenzó una búsqueda de nuevos antibióticos que bien podían encontrarse de forma natural, bien podían sintetizarse a partir de los conocimientos de química. Pero esta solución era temporal, ya que en breve también empezaron a aparecer microorganismos resistentes también a los nuevos antibióticos[iii].
Estas poblaciones resistentes surgen debido al azar en la genética intrínseca a la vida. En una población de bacterias existen colonias que son ligeramente distintas unas de otras. Algunas de ellas pueden tener en su ADN la capacidad de utilizar otras fuentes de alimentos, otras de engancharse mejor a las superficies y, en cuanto al tema que nos concierne, existe la posibilidad de que algunas contengan la información para expulsar o degradar y, por tanto, inactivar, ciertos antibióticos.
Cuando se utiliza un antibiótico para tratar una enfermedad, todas las poblaciones de bacterias patógenas sensibles al antibiótico mueren y, por tanto, únicamente quedan las colonias resistentes. Estas, al quedarse sin competencia por los alimentos o el espacio, tienen vía libre para crecer. Así, comienzan a ocupar todo el espacio antes colonizado por una población diversa, lo que da lugar a una segunda infección. Ahora bien, las bacterias presentes en esta segunda oleada descienden de colonias resistentes a los antibióticos y, por tanto, los tratamientos conocidos no funcionarán, lo que complica la curación.
Pero este no es el único método de adquisición de resistencias. También se ha observado que ciertas bacterias pueden transmitir información de forma horizontal, es decir, que una bacteria lo ceda a otra, aunque no sean de la misma especie. Por tanto, una bacteria que ni siquiera sea patógena para humanos podría cederle este gen de resistencia a una que sí lo sea, dando lugar a una bacteria resistente peligrosa para las personas.
De este modo, el uso excesivo de antibióticos, tanto en ganadería como en salud, ha permitido una expansión de los genes de resistencia a antibióticos en diversas especies patógenas humanas. Las más preocupantes se encuentran recogidas en el informe “WHO bacterial pathogen list” emitido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y actualizado a 2024. En él, se pueden encontrar 24 patógenos que abarcan 15 familias bacterianas y distintos niveles de resistencia. Entre ellos están la Salmonella, causante de la salmonelosis; la Neisseria gonorrhoeae, que provoca la conocida enfermedad de transmisión sexual; o la Pseudomonas aeruginosa, que puede infectar a prácticamente cualquier tejido.Pero especialmente preocupante es el caso de Mycobacterium tuberculosis, causante de la tuberculosis, una enfermedad pulmonar que cuyos casos han aumentado en los últimos años y, en algunos de ellos, con cepas resistentes a todos los antibióticos conocidos[iv].
Como también indica el informe, se estima que en 2019 la resistencia a los antibióticos causó de forma directa 1,27 millones de muertes. Además, estuvo involucrada de algún modo en alrededor de cinco millones de fallecimientos en todo el mundo, un número que supera al total de muertes por otras epidemias como el SIDA o la malaria. Lo realmente crítico es que se estima que el 20% de estas muertes ocurrieron en niños menores de cinco años, una muestra de la gravedad del problema. De seguir esta tendencia, los modelos computacionales advierten de que, en 2050, es posible que fallezcan alrededor de 10 millones de personas al año debido a la resistencia a antibióticos.
Desde su descubrimiento hace alrededor de un siglo, los antibióticos se han cimentado, por consiguiente, como uno de los pilares fundamentales de la sanidad. Y buena prueba de ello es el gran número de antibióticos que se han ido generado a lo largo de los años. Por ello, que haya microorganismos contra los que no funcionen puede suponer todo un reto para el futuro.
En la actualidad existen varias decenas de antibióticos distintos que pueden clasificarse según su mecanismo de acción (cómo afectan a las bacterias), según su espectro de actividad (si sirven para tipos concretos de bacteria o son de amplio espectro), o según su estructura química.
La clasificación por estructura química permite, a su vez, detectar ciertas familias de antibióticos que parten de una misma base, pero que tienen ciertas modificaciones que cambian ligeramente sus aplicaciones. Estas familias se consideran bastante estáticas, ya que, aunque han ido aflorando nuevos miembros en la mayoría de ellas, no se ha descubierto ninguna nueva familia de antibióticos desde 1987[v]. Este hecho es atribuible a cuellos de botella en las formas tradicionales de descubrimiento. Como ya hemos comentado, la mayoría de los antibióticos clínicos tienen su origen en microrganismos que los producen de forma natural en su ciclo de vida.
Por ello, los científicos “de bota” han establecido sinergias con aquellos “de bata” y han ido a los confines del mundo a extraer muestras para encontrar nuevas sustancias. Una vez obtenidas, al caracterizar su estructura química y comprender su mecanismo de acción, se han conseguido crear antibióticos modificados que mantienen su poder bactericida o bacteriostático, pero que tienen menos papeletas para generar resistencias al no ser naturales. Sin embargo, también existen resistencias contra familias completas de antibióticos, lo que supone un reto mucho más complejo de abordar. Por ello, en los últimos años, estas técnicas han caído en desuso y se han ido sustituyendo por cribados de cientos de moléculas basadas en predicción de uniones entre moléculas.
Este método también se denomina farmacología inversa, porque los científicos dan un giro en el camino habitual del conocimiento. En lugar de encontrar un compuesto concreto o una encima y luego buscar en el genoma del hongo o la bacteria el gen concreto, se hace al revés. Es decir, se estudia al detalle el genoma del microorganismo y, se seleccionan posibles dianas para desarrollar compuestos que puedan acabar con él. Esto depende de los conocimientos previos que se tengan de los microorganismos[vi].
Según la OMS, en la actualidad únicamente hay 77 antibióticos en desarrollo, un número insuficiente para abordar el problema de la resistencia de los microorganismos. De esos 77, la mayoría derivan de antibióticos ya existentes, por lo que las bacterias con resistencia podrían adaptar los mecanismos rápidamente. Por tanto, de los 77, se espera que muy pocos lleguen al mercado[vii]. Este hecho, sumado a que los expertos opinan que no existe un mercado claro para los antibióticos nuevos, explica que las grandes empresas no tengan un incentivo para desarrollarlos, y que se trate de un riesgo demasiado grande para las pequeñas biotecnológicas. Afortunadamente, el cada vez mayor poder computacional sumado a técnicas de inteligencia artificial (IA) puede darle la vuelta a la tortilla y permitir la creación de antibióticos con propiedades novedosas[viii]. En el Gráfico 1 se explica cuáles pueden ser sus grandes aportaciones.
Uno de los métodos de combate de la crisis de los antibióticos ha sido estudiar a fondo los mecanismos de defensa de las bacterias resistentes. Para ello, se han analizado genomas bacterianos, se han aplicado test de susceptibilidad a antibióticos y paneles de actividad bioquímica. Todos estos métodos han recogido una cantidad ingente de datos que pueden ser utilizados para entrenar a una IA. Concretamente para un tipo de IA llamado machine learning, que emplea algoritmos estadísticos para identificar relaciones sofisticadas entre datos y extrapola estos resultados cada vez que se añaden datos nuevos. Dentro del machine learning, el deep learning utiliza redes neurales para procesar datos utilizando nodos interconectados en distintas capas. Estos modelos normalmente están entrenados con datos existentes específicos de una tarea y se utilizan para extraer conclusiones a partir de datos nuevos. Es decir, primero se entrena el modelo para que aprenda a realizar una tarea con datos conocidos y, posteriormente, se le pone a realizar esa tarea con datos desconocidos. Posteriormente, esos datos se comprueban de forma tradicional para comprobar su porcentaje de acierto. De este modo, la IA se puede utilizar para distintos métodos, como el cribado virtual de moléculas, la generación molecular de compuestos y el descubrimiento de más antibióticos de origen natural[ix].
El cribado virtual puede ser una alternativa menos costosa y laboriosa que el HTS convencional, ya que aprovecha las técnicas de aprendizaje automático para predecir moléculas novedosas con una propiedad molecular específica, mediante la búsqueda en vastos repositorios químicos in silico. Mientras que las campañas de HTS convencionales tienen un límite superior de unos pocos millones de compuestos, los modelos de predicción de propiedades moleculares solo requieren el cribado de miles o decenas de miles de compuestos y, a continuación, pueden aplicarse para cribar virtualmente bibliotecas químicas mucho más grandes, del orden de decenas de millones de compuestos para encontrar los óptimos. Las bases de datos de estas moléculas cada vez son mayores y, en ocasiones, de acceso abierto, para que químicos, biotecnólogos y farmacéuticos puedan sintetizar los compuestos más prometedores[x].
Aunque el cribado molecular es una técnica más potente que las tradicionales, está sujeta a la limitación de las moléculas conocidas y registradas en las bases de datos. Sin embargo, entrenando una IA con nociones de química, esta puede acabar generando moléculas con una estructura posible, pero que está contenida actualmente en ningún ser vivo. De este modo un modelo puede probar la eficacia de estas moléculas novedosas para las que los microorganismos resistentes no tienen respuesta, ya que nunca se han enfrentado a ellas. Entre los mayores avances del campo se encuentra AlphaFold3[xi], de Google DeepMind, que modela la estructura de complejos que contienen combinaciones de biomoléculas, incluyendo proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas e iones. Es decir, puede comprender cómo van a reaccionar los antibióticos a las distintas estructuras de un microorganismo. El mayor problema de esta técnica suele ser su síntesis. En ocasiones, no conocemos las técnicas necesarias para poder sintetizar las moléculas orgánicas propuestas por la IA. O puede, directamente, que sea imposible sintetizarlas. Por ello, se necesitan guardarraíles para este tipo de IA con los que se ciña a las moléculas que sean posibles.
Finalmente, la IA también puede ayudar a la búsqueda de nuevas fuentes naturales de antibióticos. Con las enormes bases de datos genéticas disponibles en las plataformas virtuales, el minado genético es una muy buena posibilidad para explorar moléculas antibióticas que hayan pasado desapercibidas. Este método cobra especial relevancia para los genomas de especies que no pueden cultivarse en el laboratorio. Al no poder cultivarlas, es necesario introducir los genes de producción del antibiótico en otra especie más manejable mediante ingeniería genética. Una vez cultivado, se puede extraer y testar la eficacia del metabolito concreto. Sin embargo, esta técnica funciona bien para secuencias que producen antibióticos ya conocidos, pero no tanto con aquellos por descubrir, puesto es complicado conseguir que “imaginen” las propiedades de un metabolito prometedor. Por tanto, su implementación es compleja.
La resistencia a antibióticos pone en grave riesgo al sistema de salud actual. Para combatirla, la IA no es una panacea, pero sí un conjunto de potentes herramientas que los seres humanos con experiencia en el campo pueden aprovechar para vencer al auge de las bacterias multirresistentes. En la actualidad, con modelos cada vez más sofisticados, la IA sigue limitada por los datos con los que se entrena el modelo. Afortunadamente, esta limitación va diluyéndose y ha permitido la creación de sistemas que superan a los humanos en el análisis de estructuras moleculares.
Ahora bien, conviene tener en cuenta que, como diría el Dr. Ian Malcolm, querido personaje de Jurassic Park encarnado por Jeff Goldblum, en la película homónima, “la vida se abre camino”. Es decir, que ante los nuevos antibióticos, los microorganismos acabarán desarrollando una resistencia, por lo que conviene desarrollarlos, sí, pero también utilizarlos de forma inteligente para atrasar al máximo este hecho.
EN ACCIÓN. Una campo con mucha investigación y poca industria
Existen métodos con una larga historia de uso y de eficacia comprobada para descubrir nuevos antibióticos. Desafortunadamente, la mayoría de ellos agotaron sus posibilidades hace décadas, por lo que arrastramos años tratando de encontrar nuevas formas de eliminar estas bacterias[xii]. La inteligencia artificial (IA) no es nueva en la búsqueda de antibióticos. Antes de la llegada de la IA generativa, los investigadores solían utilizar algoritmos para explorar las bibliotecas de fármacos existentes e identificar aquellos con mayor probabilidad de actuar contra un patógeno determinado. Examinar hasta 100 millones de compuestos conocidos[xiii], puede arrojar resultados muy interesantes, pero se queda lejos de rastrear todas las opciones posibles: se estima que existen cerca de 10¹⁴ moléculas similares a las de los fármacos. También existen muchos algoritmos generativos para el diseño molecular ex novo, pero tienden a construir moléculas, átomo por átomo, sintéticamente intratables en un laboratorio[xiv]. La carrera de la innovación sigue abierta. Los avances recientes en la predicción de la estructura de las proteínas y la generación de moléculas impulsada por el aprendizaje automático ofrecen razones convincentes para revisar el diseño racional de fármacos[xv].
Entre los pioneros del nuevo ciclo de la IA para resolver esa brecha inconmensurable se encuentra un grupo de investigadores de Stanford Medicine y la Universidad McMaster se encuentran. Impulsaron un nuevo modelo, denominado SyntheMol (sintetizador de moléculas)[xvi], para crear las estructuras y fórmulas químicas de nuevos fármacos destinados a eliminar cepas resistentes de Acinetobacter baumannii, uno de los principales patógenos responsables de muertes relacionadas con la resistencia a los antibacterianos. El objetivo era usar la IA para diseñar moléculas completamente nuevas, nunca antes vistas en la naturaleza[xvii], con la condición de que pudieran sintetizarse en un laboratorio. SyntheMol se entrenó con una biblioteca de más de 130.000 bloques de construcción moleculares y generó, en menos de nueve horas, alrededor de 25.000 posibles antibióticos, así como las recetas para elaborarlos. De ellos, se seleccionaron únicamente aquellos diferentes a los compuestos existentes, para dificultar la resistencia de las bacterias. Se obtuvieron 70 compuestos. La empresa química ucraniana Enamine generó eficientemente 58, seis de los cuales eliminaron una cepa resistente de A. baumannii al ser probados en el laboratorio. No obstante, cuatro no se disolvían en agua, de modo que quedaron sólo dos. Después de analizar su toxicidad en ratones, ambos demostraron ser seguros.
Este es uno de los modelos de investigación que se están desarrollando en la actualidad y que están contribuyendo a sentar buena parte de los principios generales relevantes para el descubrimiento de nuevos antibióticos. Aunque la IA generativa se encuentra todavía en una fase de despegue, su impacto empieza a ser demoledor. El profesor José R. Penadés y su equipo del Imperial College de Londres llevan años investigando y demostrando por qué algunas superbacterias son inmunes a los antibióticos. Cuando se le dio la posibilidad de probar la herramienta Google co-scientist, el científico proporcionó una breve instrucción para que resolviera el problema central que había estado investigando. La IA le devolvió una repuesta en 48 horas[xviii], había llegado a una conclusión similar a la suya. Penadés no pudo evitar ponerse en contacto con Google para asegurarse de que no habían hackeado su ordenador.
Desde la Universidad de Pennsylvania, el equipo que dirige el español César de la Fuente busca los nuevos compuestos en la propia naturaleza con la ayuda de la IA. Su trabajo parte de la identificación computacional de más de 2.603 antibióticos peptídicos dentro del proteoma humano, a los que se suman otros 323 antibióticos peptídicos adicionales codificados en pequeños marcos de lectura abiertos dentro de los metagenomas del intestino humano. Hay un mundo oculto de inmunidad basada en péptidos[xix].
Se han localizado ya, de hecho, un millón de nuevas moléculas antibióticas, después de utilizar un algoritmo para escanear toda la diversidad microbiana de la Tierra, desde el océano hasta el intestino humano. Es el mayor esfuerzo de descubrimiento de antibióticos realizado hasta la fecha. Un centenar de secuencias de ADN se sintetizaron en el laboratorio para evaluar su eficacia contra las bacterias y el 79% podrían matar al menos un microbio, lo que indica su potencial como antibióticos[xx]. El resultado es AMPSphere, un recurso abierto y accesible que proporciona información sobre los péptidos antimicrobianos, incluyendo sus secuencias, genes originales y propiedades bioquímicas. Pero De la Fuente ha ido más allá y ha aplicado un modelo de aprendizaje automático para buscar moléculas similares en neandertales y denisovanos, lo que le ha permitido lanzar el campo de la desextinción molecular[xxi]. A partir de ese trabajo, se ha desarrollado un nuevo modelo de aprendizaje profundo llamado APEX capaz de extraer antibióticos de todos los organismos extintos conocidos, incluidos los candidatos preclínicos del mamut lanudo y otros organismos. Ya se han descubierto más de 37.000 secuencias encriptadas algunas de ellas una potente actividad antiinfecciosa.
Hasta los venenos constituyen una reserva inmensa y en gran parte desaprovechada de moléculas bioactivas con potencial antimicrobiano. Mediante aprendizaje profundo, una investigación[xxii] ha obtenido más de 40 millones de péptidos encriptados por veneno, de los que se seleccionaron 386 candidatos estructural y funcionalmente distintos a los compuestos ya conocidos. Finalmente eligió 58 para validación experimental y confirmó que 53 de ellos presentan una potente actividad antimicrobiana incluido en el caso de enfrentarse al Acinetobacter baumannii.
Las nuevas posibilidades de la IA intentan sacudir, no obstante, un entorno que avanza con una inercia muy rígida y difícil de redireccionar, como pone de manifiesto el Gráfico 3. Farmacéuticas e inversores privados operan muy lejos del desarrollo de nuevos antibióticos y la innovación se ha frenado durante las últimas cuatro décadas. Desde la década de 1980[xxiii], no se comercializa ninguna nueva familia de antibióticos, pese a que los compuestos disponibles no dejan de perder eficacia debido a las bacterias resistentes a los antimicrobianos (RAM). A mediados de 2025, solo 32 fármacos antimicrobianos se encontraban en desarrollo clínico, y de ellos, solo 12 podían considerarse innovadores según la OMS[xxiv]. El destino para la mayoría de ellos será el fracaso en las pruebas clínicas y la ausencia de aprobación regulatoria.
La inversión privada es escasa para el desarrollo de antimicrobianos por la disfuncionalidad del propio mercado, que hace que las empresas que han conseguido permisos para nuevos compuestos los últimos años se hayan tenido que declarar en quiebra casi a continuación. De hecho, las pequeñas empresas son responsables del 80% de las nuevas terapias con antibióticos propuestas, mientras que el 8% surge en institutos y universidades sin fines de lucro, y sólo el 12% se origina en grandes empresas[xxv]. Cada formulación necesita de media alrededor de 1.000 millones de dólares en desarrollo y recuperar esa inversión es extremadamente difícil para un tipo de medicamentos que, a diferencia de los que tratan las enfermedades crónicas de por vida, se usan durante un espacio corto de tiempo, el que dura la infección. Entre 2011 y 2020, el capital riesgo invirtió 1.600 millones de dólares en empresas de investigación en antibacterianos y 26.500 millones de dólares en compañías oncológicas[xxvi]. En consecuencia, podría suceder que la IA genere una gran cantidad de candidatos terapéuticos prometedores, pero no haya financiación necesaria para que completen las pruebas clínicas y lleguen a los pacientes. El G7 ha emitido diversas declaracoines en apoyo de los llamados «incentivos de atracción» para las empresas que desarrollen con éxito antibióticos eficaces, pero solo el Reino Unido[xxvii] e Italia[xxviii] han promulgado medidas significativas al respecto.
El pronóstico para los pacientes con infecciones bacterianas peligrosas ha empeorado en los últimos años debido a la propagación de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos y al estancamiento del desarrollo de nuevas opciones de tratamiento[xxix]. Se proyecta que la resistencia a los antimicrobianos provocará hasta 1,91 millones de muertes atribuibles y 8,22 millones de muertes asociadas en 2050. Sin más intervenciones, será poco probable lograr la reducción propuesta por la OMS del 10% en la mortalidad por RAM en 2030 y atender a los requerimientos del Parlamento Europeo, que en 2023 reconoció la RAM como una de las tres principales amenazas prioritarias para la salud en la UE[xxx]. Se trata de un asunto que impacta directamente en la lucha por reducir las brechas de desigualdad en el mundo, ya que los países de ingresos bajos y medianos soportan la mayor parte de la carga de la resistencia a los antimicrobianos[xxxi] y tienen una capacidad limitada para implementar planes de acción debido a la insuficiencia de personal y recursos financieros.
El fracaso de los tratamientos antimicrobianos no se puede atribuir únicamente a los genes resistentes a ellos. Influyen múltiples factores, incluidos los mecanismos complejos subyacentes a afecciones clínicas críticas como la sepsis. De hecho, se está produciendo un aumento significativo y alarmante de las infecciones resistentes que se producen durante las hospitalizaciones[xxxii]. Anualmente, alrededor de 1,7 millones de personas desarrollan sepsis solo en EEUU, y aproximadamente 350.000 mueren durante la hospitalización[xxxiii]. La eficacia de los antibióticos está limitada, en ese caso, por las altas tasas de mortalidad (23-35%) y por las complicaciones clínicas. Junto a sus beneficios para combatir patógenos, la integración de la IA en los sistemas de salud podría conducir a una prescripción de antimicrobianos más precisa[xxxiv].
La investigación sobre antibióticos descubiertos mediante procesos asistidos por aprendizaje profundo aún se encuentra en etapas preliminares. Ninguno de los fármacos identificados ha comenzado aún los ensayos clínicos, y mucho menos ha alcanzado la aprobación regulatoria. Como se ha dicho es necesario comprender completamente el contexto y garantizar la calidad de los datos de entrenamiento. Los sistemas de IA se entrenan en entornos claramente definidos, mientras que el mundo físico a menudo tiene fenómenos subyacentes complejos y volátiles. Esto puede cuestionar la validez de las soluciones generadas.
Por el lado de la tecnología, la calidad de los datos, la interpretabilidad de los modelos y la implementación en el mundo real de los resultados que se obtienen de la computación siguen siendo los grandes desafíos pendientes. Y no se trata estrictamente de una cuestión de cantidad: los conjuntos de datos grandes pueden ayudar a entrenar un modelado avanzado, pero los conjuntos de datos más pequeños, bien anotados y precisos pueden ofrecer información más valiosa al evitar el ruido excesivo. Es necesaria la colaboración internacional para compartir información y conocimiento entre instituciones. Además, los algoritmos de aprendizaje automático deben apostar por la transparencia para garantizar la seguridad y la eficacia de los nuevos fármacos. Aquellos basados en redes neuronales profundas, que se describen a menudo como cajas negras, generan desconfianza entre los profesionales de la salud y los pacientes. Los modelos directamente interpretables son los preferidos en los entornos clínicos ya que son fácilmente comprendidos por todas las partes interesadas[xxxv].
Como respuesta a estas inquietudes, las autoridades están trabajando para crear directrices claras para la implementación segura y ética de la IA. Los organismos reguladores como la FDA en los EEUU y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) en el Reino Unido han asumido el papel de monitorizar el uso de la IA en la atención médica. El Reglamento General de Protección de Datos (RGPD) de la Unión Europea establece estrictas obligaciones en materia de privacidad de datos, mientras que la Ley Europea de Datos, vigente desde enero de 2024, regula el acceso y el uso, incluidos los datos sanitarios.
La Ley de IA es amplia[xxxvi] y pone un especial énfasis en los escenarios de alto riesgo. Además, la introducción del Espacio Europeo de Datos Sanitarios (EHDS)[xxxvii] desempeñará un papel fundamental en el apoyo a estas regulaciones, al garantizar la disponibilidad de datos sanitarios a gran escala. Más allá de las fronteras de la UE, la Ley de IA también podría impactar el mercado global al establecer estándares rigurosos para el desarrollo y uso[xxxviii] que puedan ser seguidos y adoptados por otros reguladores y autoridades nacionales o internacionales. El rápido desarrollo de las tecnologías de IA requerirá, en cualquier caso, un proceso continuo de reevaluación y perfeccionamiento de todas las regulaciones para que no generen desigualdad de oportunidades en el mercado o riesgos para los consumidores.
Al margen de la carrera de los antibióticos, la IA se ha consolidado como una tecnología de referencia para el sector farmacéutico. Exscientia, empresa derivada de la Universidad de Dundee en 2012, fue una de las primeras en aplicar la IA al descubrimiento de fármacos. En 2024, la compañía llevó su primer medicamento candidato diseñado con IA a ensayos clínicos en humanos, tras un proceso de selección que se prolongó tan solo 12 meses. Su rival estadounidense Recursion adquirió la empresa con sede en Oxford por 688 millones de dólares. A principios de 2025, Isomorphic Labs, filial de Google DeepMind, confiaba en que las pruebas de sus primeros medicamentos diseñados con IA dieran comienzo ese año, mientras las nuevas empresas tecnológicas compiten por poner en marcha tratamientos reales[xxxix]. Existen más de 460 startups de IA trabajando actualmente en el descubrimiento de fármacos[xl] en todo el mundo, una cuarta parte de ellas europeas.
Como vía para facilitar una visión estratégica e integradora, algunos expertos abogan por un enfoque multidisciplinar que integre la IA con otras tecnologías emergentes, como la biología sintética y la nanomedicina para preservar la eficacia de los antibióticos en el futuro[xli]. La carrera por el descubrimiento de nuevos antibióticos se beneficiaría así, en mayor medida, de las mejoras masivas en precisión y velocidad de los algoritmos de aprendizaje automático, así como de las reducciones de costes gracias a la asequibilidad de las GPU (unidades de procesamiento gráfico), el aumento de la disponibilidad de datos y a los avances en la investigación de los algoritmos subyacentes.
La IA puede incrementar, de ese modo, la utilidad de una fuente de datos como Drug Repurposing Hub[xlii], que contiene una colección curada a mano de miles de medicamentos existentes, incluidos aquellos que nunca obtuvieron la aprobación regulatoria, pese a superar los ensayos clínicos. Permite aplicar medicamentos existentes a nuevas enfermedades distintas de aquellas para las que se desarrollaron originalmente, un enfoque pragmático que puede tener un impacto rápido y de menor coste. Otra herramienta útil que podría recibir un impulso es la base de datos ZINC15 , que incluye datos sobre moléculas pequeñas, incluida su actividad biológica y propiedades químicas. Junto a la primera, se ha utilizado en enfoques de redes neuronales[xliii]. Por último, RDKit[xliv] es una biblioteca de código abierto que permite calcular características moleculares.
En cuanto a los modelos de IA disponibles en la actualidad, un estudio ha analizado la usabilidad, validez química y relevancia biológica de los seis más destacados con reconocimiento de estructura 3D. Están construidos sobre diferentes tecnologías: difusión, autorregresivas, redes neuronales de grafos y modelos de lenguaje[xlv]. DeepBlock y TamGen podrían considerarse los mejores en diversos criterios. El primero descompone las moléculas en bloques de construcción sintéticamente accesibles y químicamente reactivos. En una dirección metodológica diferente, el segundo aplica un modelo de lenguaje químico generativo preentrenado (GPT), combinado con codificadores de proteínas basados en transformers, para generar moléculas de novo, lo que mejora la validez química, la accesibilidad sintética y la velocidad de generación.
Junto a ellos, destacan otros como DiffSBDD, que garantiza resultados químicamente válidos y geométricamente consistentes, y es capaz de adaptar las capacidades generativas a diversos escenarios de diseño, sin necesidad de reentrenamiento. Pocket2Mol equilibra de forma única la precisión estructural, la eficiencia generativa y la validez química y, para mejorar aún más la fidelidad estructural, ResGen acelera significativamente la generación de moléculas similares a fármacos. Por último, TargetDiff garantiza una generación de moléculas realista, condicionada por los sitios de unión de proteínas. En general, los seis modelos constituyen propuestas complementarias, que varían principalmente en su dependencia de datos estructurales o datos de secuencia, el uso de diferentes metodologías generativas y los objetivos de diseño específicos.
En un estudio comparativo se observaron diferencias significativas en métricas clave como la validez molecular, la diversidad estructural, la similitud farmacológica y la especificidad de la diana. DeepBlock superó sistemáticamente a sus homólogos y obtuvo la mayor proporción de compuestos químicamente válidos, estructuralmente diversos y similares a fármacos. Sorprendentemente, tras un riguroso filtrado posterior a la generación, se descubrió que el 61% de todas las moléculas candidatas disponibles comercialmente provenían de DeepBlock, TamGen contribuyó con el 34% y los modelos restantes aportaron solo el 5%.
Los científicos están particularmente preocupados por seis especies bacterianas altamente virulentas y resistentes a los fármacos: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp., conocidas como patógenos ESKAPE. El caso del A. baumannii resulta especialmente preocupante: resiste la desecación y los desinfectantes y responsable de infecciones potencialmente mortales, adquiridas en hospitales, en la piel, los pulmones, las vías urinarias, el cerebro, el torrente sanguíneo y los tejidos blandos[xlvi]. La Organización Mundial de la Salud lo ha clasificado[xlvii] como una prioridad crítica para el desarrollo de nuevos tratamientos y herramientas de diagnóstico.
El posible impacto para la seguridad ha movilizado a la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzados de Defensa (Darpa) en Estados Unidos. Al frente del proyecto TARGET (Transformación de la I+D de antibióticos con IA generativa para detener las amenazas emergentes)[xlviii] ha situado a la empresa social Phare Bio, junto con el Laboratorio Collins del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y el Instituto Wyss de Harvard. Su objetivo es ampliar el número de moléculas que actualmente se analizan para determinar su actividad antibiótica, incluyendo el Centro de Reutilización de Fármacos del Instituto Broad y la citada biblioteca ZINC15, que en conjunto albergan 107 millones de candidatos a moléculas. Utilizará aprendizaje profundo para desarrollar herramientas de cribado in silico que evalúen la eficacia de cada molécula candidata como antibiótico y, en última instancia, como fármaco. Finalmente, TARGET validará cada nuevo descubrimiento prometedor en cuanto a actividad antibiótica y propiedades farmacológicas, con el objetivo de identificar 15 nuevas líneas de investigación prometedoras para nuevos antibióticos, lo que contribuiría a reabastecer la cartera global de productos.
La IA se puede ver beneficiada por los desarrollos en el ámbito de los gemelos humanos virtuales, que simular escenarios del mundo real preservando las características individuales de cada paciente. TWIN-GPT es un enfoque basado en un modelo de lenguaje extenso (LLM), diseñado para crear gemelos digitales útiles para ensayos clínicos[xlix]. La empresa de IA Unlearn.AI ha simulado grupos de control en ensayos clínicos y eso ha permitido reducir el número de participantes necesarios y acelerar los plazos, y Sanofi prueba también compuestos en pacientes digitales antes de pasar a ensayos clínicos. La Comisión Europea ha financiado el proyecto Gemelo Humano Virtual Europeo (EDITH), en paralelo al lanzamiento de una convocatoria de propuestas para avanzar en la adopción de IA en el ámbito de la salud en el marco del Programa EU4Health).
Si bien el entusiasmo en torno a los LLM está justificado, alcanzar su máximo potencial requerirá un enfoque estratégico para equilibrar la innovación con una evaluación rigurosa, garantizando que estas herramientas se integren de forma segura y eficaz en la práctica clínica[l]. Además, conforme avanza el despliegue de la IA generativa el acceso a las unidades avanzadas de procesamiento gráfico (GPU) con las que se entrenan los grandes modelos de lenguaje y se procesan las aplicaciones de IA derivadas de ellos, pese a resultar cada vez más asequibles, puede convertirse en otra barrera a superar para los investigadores académicos, frente a los equipos de las grandes industrias. De alguna forma, puede decirse que en la odisea del descubrimiento de antibióticos con inteligencia artificial está reflejado todo lo bueno y lo menos deseable de la revolución digital.
EN ESPAÑA. Potencia en el uso de la IA en farmacia, lejos aún de los antibióticos
Aunque en España no destacan los ejemplos específicos de búsqueda de antibióticos con inteligencia artificial, sí se consolida la tendencia de empresas y centros de investigación a establecer nuevas vías de colaboración con las tecnologías inteligentes. Grifols se ha asociado con Google Cloud para utilizar los large language models (LLMs) como palanca para la aceleración de nuevas terapias biofarmacéuticas[li]. En ese objetivo se incluye tanto la identificación de posibles candidatos terapéuticos como la gestión de los datos clínicos. Almirall, por su parte, trabaja en el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades dermatológicas con IA de la mano de la norteamericana Absci, que cuenta con una plataforma de descubrimiento de fármacos.
En el ámbito de los centros investigadores, la Fundación para la investigación Biomédica del Hospital Universitario Ramón y Cajal (IRYCIS) colabora en España con la biotecnológica francesa Owkin para optimizar el tratamiento del cáncer utilizando IA. En una primera fase, se centran en optimizar las estrategias terapéuticas del cáncer de próstata detectado de manera precoz, con el fin de identificar qué pacientes se beneficiarían de terapias específicas. Gracias a este trabajo conjunto con Owkin, la base de datos de IRYCIS queda preparada a las necesidades del sector tecnológico para aplicarse en investigaciones futuras que utilicen IA.
En el caso del centro Cima Universidad de Navarra, de Ingeniería-Tecnun y del Instituto de Ciencia de los Datos e Inteligencia Artificial (DATAI), ambos también de la Universidad de Navarra, su colaboración con el Centro de Investigación en Informática Biomédica de la Universidad de Stanford ha dado lugar a una tecnología propia que podría revolucionar el descubrimiento de nuevos medicamentos. Se trata del sistema de inteligencia artificial, bautizado como GENNIUS, que utiliza redes neuronales de grafos (GNN) y aprendizaje profundo para predecir interacciones entre medicamentos[lii].
El modelo utiliza nodos, que representan medicamentos y proteínas y sus conexiones, y genera representaciones gráficas con las que se puede trabajar con agilidad información biológica clave. GENNIUS ha permitido identificar patrones hasta ahora ocultos y descubrir nuevas interacciones fármaco-proteína, un paso determinante en el desarrollo y reposicionamiento de medicamentos. El modelo impulsado por los investigadores de la Universidad de Navarra supera a otros al evaluar distintas bases de datos con una precisión y velocidad sin precedentes, lo que le permite hacer predicciones más precisas y generalizables. Todo ello se podría traducir en el futuro en una reducción de los tiempos y los costes en el desarrollo de terapias.
Por último, un grupo de investigadores de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM) acaba de desarrollar un método de restitución de fármacos con el que puede justificar el uso de un determinado compuesto en el tratamiento de una enfermedad. El nuevo algoritmo se llama XG4REPO (eXplainable Graphs for Repurposing)[liii] y una de sus principales aportaciones es su esfuerzo por la explicabilidad: los resultados se presentan de forma comprensible, aludiendo a los mecanismos biológicos utilizados, y sus pronósticos pueden ser validados así por expertos médicos, que pueden valorar si la explicación resulta suficiente y legítima.
La revista Scientific Reports publicó los resultados de una prueba con la que los investigadores pretendieron demostrar la eficacia del algoritmo XG4REPO. En ella, formularon una serie de predicciones sobre los resultados de la aplicación de tres fármacos conocidos contra el cáncer. Descubrieron mucho de lo anticipado por la inteligencia artificial estaba presente ya en la fase de ensayo clínico inicial.
[i] Descubrimiento y Desarrollo de La Penicilina (Sin fecha) American Chemical Society. Consultado: 20/07/2025.
[ii] Pellicer Roig, D. (2025) Los antibióticos están fallando en áfrica y desde el centro de control de Enfermedades Piden que no se ignore el problema, National Geographic España. Consultado: 28/07/2025.
[iii] Michael, C.A., Dominey-Howes, D. and Labbate, M. (2014) ‘The antimicrobial resistance crisis: Causes, consequences, and management’, Frontiers in Public Health, 2. doi:10.3389/fpubh.2014.00145.
[iv] Who bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance (Sin fecha) World Health Organization. (Consultado: 20/07/2025).
[v] Brown, E., Wright, G. Antibacterial drug discovery in the resistance era. Nature 529, 336–343 (2016). doi: 10.1038/nature17042
[vi] Parameswaran, P. (Sin fecha) Target based screening, NC State University Highthroughput Discovery. (Consultado: 20/07/2025).
[vii] Cameron, A. (Sin fecha) Incentivising-development-of-new-antibacterial-treatments- …, World Health Organization. Consultado: 20/07/2025.
[viii] Cesaro, A., Hoffman, S.C., Das, P. et al. Challenges and applications of artificial intelligence in infectious diseases and antimicrobial resistance. npj Antimicrob Resist 3, 2 (2025). doi: 10.1038/s44259-024-00068-x
[ix] Branda, F. and Scarpa, F. (2024) ‘Implications of artificial intelligence in addressing antimicrobial resistance: Innovations, global challenges, and healthcare’s future’, Antibiotics, 13(6), p. 502. doi:10.3390/antibiotics13060502.
[x] Arnold, A., McLellan, S. & Stokes, J.M. How AI can help us beat AMR. npj Antimicrob Resist 3, 18 (2025). doi: 10.1038/s44259-025-00085-4
[xi] Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature 630, 493–500 (2024). doi: 10.1038/s41586-024-07487-w
[xii] https://www.gene.com/stories/ai-and-the-quest-for-new-antibiotics
[xiii] Jonathan M Stokes et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery, Cell, 20 de febrero de 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.001
[xiv] Charlene Lancaster, “Harnessing the Power of AI to Design Novel Antibiotics”, The Scientist, 27 de junio de 2024
[xv] Abramson, J. et al. Accurate Structure Prediction of Biomolecular Interactions with AlphaFold 3, Nature, junio de 2024, doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
[xvi] Kyle Swanson et al. Generative AI for designing and validating easily synthesizable and structurally novel antibiotics, Nature Machine Intelligence, 22 de marzo de 2024, doi.org/10.1038/s42256-024-00809-7
[xvii] Rachel Tompa, “Generative AI develops potential new drugs for antibiotic-resistant bacteria”, Stanford Medicine, 28 de marzo de 2024, consultado el 16/07/2025
[xviii] Tom Gerken, “AI cracks superbug problem in two days that took scientists years”, BBC, 20 de febrero de 2025, consultado el 16/07/2025
[xix] Torres, MD, Cesaro, A. y de la Fuente-Nunez, C. “Los péptidos de proteínas no inmunitarias atacan las infecciones mediante propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras”. Trends Biotechnology, enero de 2025, doi.org/10.1016/j.tibtech.2024.09.008
[xx] Mathias Sundin, “AI discovers nearly 1 million new antibiotics – progress in the fight against antibiotic resistance”, WARP, 9 de junio de 2024
[xxi] Fangping Wan et al. Deep-learning-enabled antibiotic discovery through molecular de-extinction, Nature Biomedical Engineering, 11 de junio de 2024, doi.org/10.1038/s41551-024-01201-x
[xxii] Changge Guan et al. Computational exploration of global venoms for antimicrobial discovery with Venomics artificial Intelligence, Nature Communications, 12 de julio de 2025, doi.org/10.1038/s41467-025-60051-6
[xxiii] César de la Fuente-Núñez, Henry Skinner, Christina Yen, “How AI can slow the rise of antibiotic-resistant “superbugs””, Bulletin of the Atomic Scientists, 13 de mayo de 2025, consultado el 17/07/2025
[xxiv] “Agentes antibacterianos en desarrollo clínico y preclínico: visión general y análisis”, OMS, 14 de junio de 2023
[xxv] Thomas, D., y Wessel, C. 2022. “El estado de la innovación en terapias antibacterianas”, BIO, 14 de febrero de 2022
[xxvi] Thomas, D., Wessel, C., “El estado de la innovación en terapias antibacterianas”, Organización de Innovación Biotecnológica, 14 de febrero de 2022
[xxvii] «Netflix para antimicrobianos: El modelo de suscripción a productos antimicrobianos», Biblioteca de la Cámara de los Comunes, Parlamento del Reino Unido, 18 de septiembre de 2024
[xxviii] Rex, John, Damiano de Felice, «Italia ofrece un incentivo nacional de atracción», AMR Solutions, 9 de enero de 2025
[xxix] Justin R. Randall, Deep mutational scanning and machine learning for the analysis of antimicrobial-peptide features driving membrane selectivity, Nature Biomedical Engineering, 31 de julio de 2024, doi.org/10.1038/s41551-024-01243-1
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[xxxiv] Flavia Pennisi et al. Artificial intelligence in antimicrobial stewardship: a systematic review and meta-analysis of predictive performance and diagnostic accuracy, Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 6 de enero de 2025, doi.org/10.1007/s10096-024-05027-y
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[xxxviii] Felix Busch et al. Navigating the European Union Artificial Intelligence Act for Healthcare, npj Digital Medicine, 12 de Agosto de 2024, doi.org/10.1038/s41746-024-01213-6
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[xli] Francesco Branda, Fabio Scarpa, Implications of Artificial Intelligence in Addressing Antimicrobial Resistance: Innovations, Global Challenges, and Healthcare’s Future, Antibiotics (Basel), 29 de mayo de 2024, doi: 10.3390/antibiotics13060502
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[xlvii] “WHO bacterial priority pathogens list, 2024: bacterial pathogens of public health importance, to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance”, World Health Organization, 2024
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